O μηχανισμός της φωτοσύνθεσης της βιταμίνης D₃©

Adolg Windaus (1876-1959). Αυτός που ανακάλυψε τη βιταμίνη D.

Η σύνθεση της βιταμίνης Dξεκινάει στο επιθήλιο του εντέρου μέσω ενζυματικής αντίδρασης με την οξείδωση της

Δρ Δημήτριος Ν. Γκέλης, Ιατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος, Οδοντίατρος, Διδάκτωρ της Ιατρικής του Πανεπιστημίου Αθηνών. ΙΔΙΑΙΤΕΡΑ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΝΤΑ: ΩΡΛ Παιδιών και ενηλίκων, ΩΡΛ Αλλεργία, Φωνιατρική, Αντιμετώπιση βαρηκοίας , εμβοών και ιλίγγων, Ιατρική διατροφολογία, Συμπληρωματική Ιατρική, Βιταμίνη D, Κόκκινο κρασί και Υγεία Ιατρείο : Δαμασκηνού 46, Κόρινθος 20100, τηλ 2741026631, 6944280764, ΦΑΞ. 2741085030, e-mail: e-mail Αυτή η διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου προστατεύεται από κακόβουλη χρήση. Χρειάζεται να ενεργοποιήσετε την Javascript για να τη δείτε. www.gelis.gr, www.pharmagel.gr, www.orlpedia.gr, www.allergopedia.gr, www.gkelanto.gr

χοληστερόλης των τροφών ή της χολής προς προβιταμίνη D3 (7-δίυδροχοληστερόλη ), η οποία στη συνέχεια μεταφέρεται στο δέρμα  και κυρίως στην επιδερμίδα, όπου ισομερίζεται προς βιταμίνη D3 (χοληκαλσιφερόλη) από την υπεριώδη ακτινοβολία [1, 2].

Η 7-δίυδροχοληστερόλη ανακαλύφθηκε από το Γερμανό χημικό Adolf Windaus (1876-1959), ο οποίος τιμήθηκε με το βραβείο Νομπελ της Χημείας το 1928. Ο Windaus  απέδειξε ότι η 7-δίυδροχοληστερόλη είναι μια στεροιειδής ουσία και ότι  είναι πρόδρομη ουσία της βιταμίνης D3. Ανακάλυψε επίσης ότι η  7-δίυδροχοληστερόλη  μετατρέπεται σε βιταμίνη D3, όταν ο ένας από τους χημικούς δεσμούς της  διασπάται υπό τη επίδραση της ηλιακής ακτινοβολίας [3].

Η υπεριώδης ακτινοβολία Β (UVB)του ηλιακού φωτός διαπερνάει τη στιβάδα του όζοντος που περιβάλλει τη γη και έχει μήκος κύματος 290-315 nm. Όταν  η UVB πέσει στο γυμνό δέρμα απορροφάται  από τους διπλούς δεσμούς της 7-διυδροχοληστερόλης.Αυτό έχει ως επακόλουθο το άνοιγμα  του Β δακτυλίου της  και το σχηματισμό της προβιταμίνης D3 .

Η προβιταμίνη D3 αμέσως μετατρέπεται σε βιταμίνη D3 υπό την επίδραση της θερμότητας [4]

  .

Η βιταμίνη D3  πιστεύεται ότι διαχέεται από την επιδερμίδα προς  τα τριχοειδή αγγεία του κυρίως δέρματος απ’ όπου η πρωτεΐνη σύνδεσης της βιταμίνης D3 συνδέεται ταχύτατα μαζί της  και την μεταφέρει στο ήπαρ.

Η υπερβολική έκθεση στον ήλιο διασπά την προβιταμίνη D3 και τη βιταμίνη D3 προς αδρανή φωτοπροϊόντα .

Η βιταμίνη D2 (που προέρχονται από τις τροφές) και βιταμίνη D3 (που προσλαμβάνεται από τροφές ή ως συμπλήρωμα διατροφής ή παράγεται στο δέρμα)ενσωματώνονται με τα χυλομικρά του εντέρου και μεταφέρονται μέσω του λεμφικού συστήματος στη φλεβική κυκλοφορία. Τα χυλομικρά είναι μικροσκοπικά σωματίδια που συνίστανται κυρίως από λίπος και μικρές ποσότητες πρωτεΐνης [5].

Τα χυλομικρά είναι σωματίδια λιποπρωτείνης , που βρίσκονται στο αίμα και τη λέμφο. Σχετίζονται με τη μεταφορά των λιπιδίων των τροφών από το λεπτό έντερο σε διάφορους ιστούς.. Τα χυλομικρά συντίθενται στο βλεννογόνο του λεπτού εντέρου και μεταφέρονται μέσω του λεμφικού συστήματος σε διάφορους ιστούς του σώματος όπως το ήπαρ, ο λιπώδης ιστός, η καρδιά και οι σκελετικοί μυς

Η βιταμίνη D2 και D3 μπορεί να αποθηκευτούν  και στη συνέχεια να απελευθερωθούν από από τα λιποκύτταρα.

Η βιταμίνη D (εννοείται η βιταμίνη D2 και D3) που κυκλοφορεί στο αίμα συνδέεται με μια άλφα 1-σφαιρίνη, την πρωτεΐνη σύνδεσης της βιταμίνης D ( vitamin D binding protein) που την μεταφέρει στο ήπαρ.

Εκεί η βιταμίνη D  μετατρέπεται από την 25-υδροξυλάση της βιταμίνης D [vitamin D-25-hydroxylase (25-OHase)] σε 25-υδρόξυβιταμίνη D [25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] [6].

Η πρωτεΐνη σύνδεσης της βιταμίνης D( vitamin D binding protein) είναι μια πρωτεΐνη υψηλής πολυμορφικότητας που μεταφέρει τη βιταμίνη D  και τους μεταβολίτες της. Επιπρόσθετα από την ικανότητά της να σενδέεται με στερόλες, η DBP παίζει πολλούς άλλους ρόλους στο ανοσοποιητικό  σύστημα και τους μηχανισμούς της φλεγμονής, ενώ έχει αναφερθεί η σχέση της με τα αυτοάνοσα νοσήματα [7].

Η 25(OH)Dείναι ο κυριότερος μεταβολίτης της βιταμίνης D  που χρησιμοποιείται από τους κλινικούς γιατρούς για τη μέτρηση των επιπέδων της βιταμίνης D  στην κυκλοφορία του αίματος. Προς το παρόν παρατηρείται αύξηση των συμφωνούντων κλινικών γιατρών, ότι τα επιθυμητά επίπεδα της 25{ΟΗ)D της κυκλοφορίας θα πρέπει να είναι τα 30 ng/mL ή και περισσότερο [8, 6]. Βλέπε ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΤΗΣ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ (ΗΠΑ) ΓΙΑ ΤΗ ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ D ©

Η 25(OH)D είναι βιολογικά αδρανής  και πρέπει να μετατραπεί στους νεφρούς από την 1α-υδροξυλάση της 25-υδροξυβιταμίνης D [25-hydroxyvitamin D-1α-hydroxylase (1-OHase)] στη βιολογικά δραστική μορφή της 1,25-διυδρόξυβιταμίνη D [1,25-dihydroxyvitamin D [1,25(OH)2D] [6]. Βλέπε: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΗΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ D©

Το ασβέστιο, ο φωσφόρος, ο παράγοντας ανάπτυξης ινοβλαστών -23[fibroblast growth factor (FGF-23)] μπορούν να αυξήσουν (+) ή να ελαττώσουν (-) τη νεφρική παραγωγή  της 1,25(OH)2D.

Όταν ανέρχονται πολύ τα επίπεδα του  φωσφόρου στο αίμα  ο  FGF-23 εκκρίνεται από τα οστά και δρα στους νεφρούς προάγοντας την απέκκριση του φωσφόρου στα ούρα και ανακόπτει τη σύνθεση της βιταμίνης D  , δημιουργώντας έτσι ένα αρνητικό ισοζύγιο φωσφόρου [9].

Μέσω μηχανισμού παλλίνδρομης αλληλορρύθμισης της 1,25(OH)2D ρυθμίζεται η σύνθεσή της και ελαττώνεται η σύνθεση και έκκριση της παραθυρεοειδικής ορμόνης[parathyroid hormone (PTH)]στους παραθυρεοειδείς αδένες. Η έλλειψη βιταμίνης D , μεταξύ των άλλων,  μπορεί να προκαλέσει δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό, πράγμα που επηρεάζει αρνητικά το μεταβολισμό των οστών. Τα συμπληρώματα ασβεστίου και βιταμίνης D αναστρέφουν το δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό και χορηγούνται ευρέως για την πρόληψη των οστεοπορωτικών καταγμάτων, με αποδεδειγμένη την αντικαταγματική αποτελεςματικότητα, όταν μάλιστα χορηγούνται σε άτομα με αποδεδειγένη έλλειψη βιταμίνης D [10]. Βλέπε: ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ D3©

Η 1,25(OH)2D αυξάνει την έκφραση της υδροξυλάσης- 24 της 25υδρόξυβιταμίνης D [25-hydroxyvitamin D-24-hydroxylase (24 OHase)] για να καταβολίσει την 1,25(OH)2D και την 25(OH)D προς υδατοδιαλυτό και βιολογικά αδρανές καλσιτροϊκό  οξύ, το οποίο εκκρίνεται στη χολή [6].

Διάφορα στάδια της εντερικής λειτουργίας ρυθμίζονται από την 1,25-διυδρόξυβιταμίνη D3 [(1,25(OH)2D3). Ο μεταβολίτης αυτός της βιταμίνης D3 είναι ένας κλασσικός ρυθμιστής της διακυτταρικής απορρόφησης του ασβεστίου από το έντερο, που συμβαίνει σε διαφοροποιημένα εντεροκύτταρα του εγγύς λεπτού εντέρου [11]. Ασκεί αντικαρκινικά αποτελέσματα στα πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα του παχέος εντέρου [12], και αντιφλεγμονώδη απότελέσματα , που μπορεί να τροποποιήσουν καταστάσεις όπως η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου [13].

Οι μοριακές δράσεις της 1,25(OH)2D3  μέσω της ενεργοποίησης του υποδοχέα της βιταμίνης D [vitamin D receptor (VDR)] που οδηγεί σε αυξημένη έκφραση των γονιδίων, όπως της 25-διυδροξυβιταμίνης D3 -24-υδροξυλάσης [25-dihydroxyvitamin D3-24-hydroxylase (CYP24)]. Αυτό το ένζυμο καταλύει το πρώτο βήμα της μεταβολικής αδρανοποίησης της 1,25-διυδρόξυβιταμίνη D3 [(1,25(OH)2D3) [14], και των δύο υποτιθέμενων συστατικών της διακυτταρικής απορρόφησης του ασβεστίου, δηλαδή της καλμπινιδίνης D 9k [calbindin D9k](πρωτείνη σύνδεσης ασβεστίου)  transient receptor potential vanilloid type 6 (TRPV6) [15, 16].

Η 1,25(OH)2D3 αυξάνει την απορρόφηση του ασβεστίου από το λεπτό έντερο διεγείροντας την έκφραση των επιθηλιακών διαύλων ασβεστίου (ECaC, που είναι επίσης γνωστός ως transient receptor potential cation channel subfamily V member 6; TRPV6)και την καλμπινδίνη 9Κ [calbindin 9K] [(πρωτείνη που συνδέει ασβέστιο (calcium binding protein; CaBP) [17].

Η 1,25(OH)2D3 αναγνωρίζεται από τους υποδοχείς της  στους οστεοβλάστες , προκαλώντας αύξηση της έκφρασης του ενεργοποιητή υποδοχά της NFκB ligand (RANKL). Ο RANK υποδοχέας της στον προοστεοκλάστη συνδέεται με τον RANKL, ο οποίος προκαλεί τον οστεοκλάστη να γίνει ώριμος οστεοκλάστης. Ο ώριμος οστεοκλάστης μετακινεί ασβέστιο και φωσφόρο από τα οστά για να διατηρηθούν σε ισορροπία τα επίπεδα του ασβεστίου και του φωσφόρου.

Τα επαρκή επίπεδα ασβεστίου και φωσφόρου προάγουν την επιμετάλλωση του σκελετού και διατηρούν τη νευρομυική λειτουργία [18]. Βλέπε:H ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ D ΣΤΗ ΔΙΑΤΗΡΗΣΗ ΤΗΣ ΥΓΕΙΑΣ©

Ορολογία

transient receptor potential cation channel subfamily V member 6; TRPV6): Ο TRPV6 είναι μια επιλεκτική δίαυλος για τα κατιόντα Ca2+

D3 25-hydroxylase (CYP27A1), 25-hydroxyvitamin D3 1alpha-hydroxylase (CYP27B1), 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 24-hydroxylase (CYP24A1) είναι μέλη της υπεροικογένειας του κυττοχρώματος Ρ450 και είναι τα ένζυμα κλειδιά του μεταβολισμού της βιταμίνης D [19].

Στην Ελλάδα κυκλοφορoύν σκευάσματα βιταμίνης D3 υπό μορφή διασκίων, καψουλών και διαλυμάτων. Η ασφαλέστερη απορρόφηση της βιταμίνης D3, όταν η βιταμίνη συνοδεύεται με λιπαρές ουσίες, διότι είναι μια λιποδιαλυτή βιταμίνη.

Τo  σκεύασμα D3-Gkelin drops, (Pharmagel)   

περιέχει 1000 ΙU  βιταμίνης D3 .

Συνεπώς 1-2 σταγόνες D3-Gkelin drops, όταν λαμβάνονται από το στόμα, μια φορά την ημέρα, κάθε μέρα, μετά το κύριο γεύμα μπορεί να εξασφαλίσουν  επίπεδα βιταμίνης D3 , τα οποία συμβάλουν στη διατήρηση της υγείας.  

Βιβλιογραφία

1. Campbell MK, Farrell SO (eds) (2009) Biochemistry. 6th ed. Belmont: Thomson Brooks/Cole, 224

2. Flockerzi V (2009) In: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 10th ed. (Aktories K, Förstermann H, Hofmann F, Starke K, eds). München: Urban & Fischer, 732

3. Haas J. Vigantol--Adolf Windaus and the history of vitamin D]. Wurzbg Medizinhist Mitt. 2007;26:144-81.

4. Querales MI, Cruces ME, Rojas S, Sánchez L. Association between vitamin D deficiency and metabolic syndromeRev Med Chil. 2010 Oct;138(10):1312-8.

5. Haddad JG, Matsuoka LY, Hollis BW, Hu YZ, Wortsman J. Human plasma transport of vitamin D after its endogenous synthesis. J Clin Invest. 1993 Jun;91(6):2552-5.

6. Godar DE, Pope SJ, Grant WB, Holick MF. Solar UV Doses of Young Americans and Vitamin D3 Production. Environ Health Perspect. 2011 Aug 18.

7. Jung KH, Kim TH, Sheen DH, Lim MK, Lee SK, Kim JY, Park H, Chae SC, Shim SC. Associations of Vitamin D Binding Protein Gene Polymorphisms with the Development of Peripheral Arthritis and Uveitis in Ankylosing Spondylitis. J Rheumatol. 2011 Aug 15.

8. Szabó A. Skeletal and extra-skeletal consequences of vitamin D deficiency. Orv Hetil. 2011 Aug 14;152(33):1312-9.

9. Tiosano D. Fibroblast growth factor-23 and phosphorus metabolism. Endocr Dev. 2011;21:67-77. Epub 2011 Aug 22.

10. Gielen E, Boonen S, Vanderschueren D, Sinnesael M, Verstuyf A, Claessens F, Milisen K, Verschueren S. Calcium and vitamin d supplementation in men. J Osteoporos. 2011;2011:875249. Epub 2011 Aug 25.

11. Bronner F, Pansu D, Stein WD. An analysis of intestinal calcium transport across the rat intestine. Am J Physiol. 1986 May;250(5 Pt 1):G561-9.

12. Belleli A, Shany S, Levy J, Guberman R, Lamprecht SA. A protective role of 1,25-dihydroxyvitamin D3 in chemically induced rat colon carcinogenesis. Carcinogenesis. 1992 Dec;13(12):2293-8.

13. Froicu M, Zhu Y, Cantorna MT. Vitamin D receptor is required to control gastrointestinal immunity in IL-10 knockout mice. Immunology. 2006 Mar;117(3):310-8.

14. Tashiro K, Abe T, Oue N, Yasui W, Ryoji M. Characterization of vitamin D-mediated induction of the CYP 24 transcription. Mol Cell Endocrinol. 2004 Oct 29;226(1-2):27-32.

15. Fleet JC, Eksir F, Hance KW, Wood RJ. Vitamin D-inducible calcium transport and gene expression in three Caco-2 cell lines. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002 Sep;283(3):G618-25.

16. Song Y, Peng X, Porta A, Takanaga H, Peng JB, Hediger MA, Fleet JC, Christakos S. Calcium transporter 1 and epithelial calcium channel messenger ribonucleic acid are differentially regulated by 1,25 dihydroxyvitamin D3 in the intestine and kidney of mice. Endocrinology. 2003 Sep;144(9):3885-94.

17. Bronner F. Recent developments in intestinal calcium absorption. Nutr Rev. 2009 Feb;67(2):109-13.

18. Haussler MR, Haussler CA, Whitfield GK, Hsieh JC, Thompson PD, Barthel TK, Bartik L, Egan JB, Wu Y, Kubicek JL, Lowmiller CL, Moffet EW, Forster RE, Jurutka PW. The nuclear vitamin D receptor controls the expression of genes encoding factors which feed the "Fountain of Youth" to mediate healthful aging. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010 Jul;121(1-2):88-97.

19. Sakaki T, Kagawa N, Yamamoto K, Inouye K. Metabolism of vitamin D3 by cytochromes P450. Front Biosci. 2005 Jan 1;10:119-34. Print 2005 Jan 1.